1.2 三萜类成分
从龙胆中分离鉴定的三萜类主要有达玛烷型，其结构特征为其C-8位有β构型的角甲基，如gentirigenic acid（60）、gentirigeoside A（61）、gentirigeoside B（62）等；乌苏烷型，其结构特征为A/B、B/C和C/D环为反式，D/E多为顺式构型，如α-香树脂醇（68）、α-香树脂醇棕榈酸酯（69）、熊果酸（70）等；羽扇豆烷型，特征为E环为五元环并具有异丙基取代，如17β,21β-epoxyhopan-3-one（74）、hop-17(21)-en-3-one（75）、hop-17(21)- en-3β-ol（76）等。龙胆中三萜类成分的具体信息见表2和图2。
1.3𠮿酮类化合物
𠮿酮类又称苯并色原酮类，其结构是2个苯环中间共含有酮羰基及氧原子组成的环状结构，从龙胆中分离到的化合物根据不同结构类型，其中一些是以C-苷的形式存在、有些含有异戊烯基等。如oliganthaxthanone A（86）、oliganthaxthanone B（87）、pinetoxanthone（94）、芒果苷（95）等。龙胆中𠮿酮类成分见表3和图3。
1.4 黄酮类成分
龙胆中的黄酮类成分较少，且以黄酮苷为主。如山柰酚（99）、肥皂草苷（100）、异荭草素（108）和异牡荆黄素（107）及其衍生物等，见表4和图4。
1.5其他类成分
在龙胆[32]中分离到了L-芝麻脂素（116）、野栓翅芹素（119）、水杨酸（124）、阿魏酸（128）、等。研究还表明龙胆中的人体必需氨基酸（苏氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸等）、主要的矿质元素（Ca、Cu、Fe、Zn、Mn等）含量较高[45]。龙胆中其他类成分见表5和图5。
2 生物活性
龙胆具有清热燥湿、泻肝胆火的功效。现代药理研究表明其具有抗炎镇痛、保肝、抗肿瘤、调节胃肠功能及神经系统、抗氧化[52-54]等生物活性。
2.1抗炎镇痛
龙胆苦寒，具有清热燥湿功效而尤善清下焦湿热，临床常用于治疗湿热下注为病机的多种炎症性疾病。现代药理研究表明[55]，龙胆可通过调控核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）及其相关信号通路调节类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、酒精性肝损伤（alcoholic liver disease，ALD）、溃疡性结肠炎等疾病中炎症因子水平，发挥抗炎作用。龙胆粗提物[56]与龙胆苦苷干预脂多糖诱导的RA模型小鼠，可有效改善足跖肿胀
度、关节炎指数评分等[57]，Cao等[58]研究发现龙胆苦苷亦可显著降低小鼠血清中肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、类风湿因子及炎症组织中前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和一氧化氮水平，抑制滑膜组织中IκB激酶β（IκB kinase β，IKKβ）、NF-кB、环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的mRNA表达，从而缓解RA症状。王丽娟等[59]采用游离脂肪酸诱导人肝癌HepG2细胞的构建NAFLD模型，发现龙胆中环烯醚萜类成分可显著降低其炎症指标IL-1β、IL-6、TNF-α水平，并且抑制NF-κB蛋白磷酸化，减轻NAFLD的炎症反应。Cui等[60]发现龙胆粗提物通过抑制JNK和p38磷酸化并在体外抑制小鼠单核巨噬细胞白血病RAW264.7细胞炎症模型中的TNF-α、IL-6和IL-1β的表达，减轻ALD导致的炎症症状。龙胆苦苷处理硫酸葡聚糖诱导的溃疡性结肠炎小鼠，可促使巨噬细胞由M1型向M2型极化，抑制NF-κB信号通路[61]，调节促炎和抗炎因子水平，缓解肠道炎症[62]。Jia等[63]发现龙胆粗提物干预脂多糖诱导的RAW264.7细胞，通过抑制NF-κB的转录活性和NF-κB亚基（p65和p50）的核易位改善小鼠耳水肿、爪水肿的炎症反应。在镇痛方面，龙胆苦苷可以下调前扣带皮层中NR2B受体的蛋白表达，缓解弗氏完全佐剂诱导的持续性疼痛小鼠的症状[64]。
2.2保肝
龙胆归肝、胆经，具有泻肝胆火热、苦寒沉降之功效，广泛应用于肝胆实热疾病的治疗。龙胆粗提物[65]、龙胆苦苷[66-70]、獐芽菜苦苷[71]等可通过调节肝脏中相关代谢酶表达及活性、调控NF-κB等相关信号通路、调节肾素-血管紧张素系统等发挥肝脏保护作用。龙胆粗提物[72]干预四氯化碳、硫代乙酰胺、脂多糖、D-氨基半乳糖诱导的急性肝损伤小鼠，能够有效降低丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶水平，提高谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活力，下调丙二醛水平，减少肝组织的片状坏死、肿胀并改善肝微循环及脂肪变性；龙胆苦苷处理盲肠结扎穿孔[73]及脂多糖加卡介苗[74]诱导肝损伤大鼠模型，降低肝组织一氧化氮和丙二醛含量，激活一氧化氮合酶和髓过氧化物酶活性，从而缓解大鼠肝损伤症状。獐芽菜苦苷通过增强细胞色素P4503A4酶和细胞色素P4502E1酶的活性、调节胆盐输出泵蛋白和多药耐药相关蛋白的表达，减轻大鼠肝脏毒性，从而有效缓解四氯化碳诱导的大鼠肝损伤[75]。Zhang等[76]发现长时间使用血管紧张素II（angiotensin II，AngII）可激活肝星状细胞导致啮齿动物肝纤维化，獐芽菜苦苷可抑制AngII-诱导血管紧张素1型受体信号，从而抑制细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）和c-Jun磷酸化，减轻N-二甲基亚硝胺诱导的大鼠肝纤维化[77]；龙胆苦苷亦可预防早期慢性酒精性肝病导致的轻度肝纤维化[78]，坚龙胆[79-81]通过调控转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）/Smad2/3信号通路抑制肺上皮-间质转化，下调NF-κB和结缔组织生长因子蛋白表达，减轻组织炎症和胶原沉积，从而治疗博莱霉素诱导的小鼠肝纤维化；此外，龙胆苦苷可通过调节P2X7受体介导的NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3，降低乙醇诱导的ALD小鼠中氨基转移酶和三酰甘油的积累，降低脂肪生成、促进脂质氧化，改善酒精性脂肪肝变性[82]。
2.3抗肿瘤
龙胆可通过抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移诱导肿瘤细胞凋亡等途径发挥抗肿瘤作用。研究表明，龙胆苦苷可通过激活p38/丝裂原活化蛋白激酶信号通路，上调凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2相关X蛋白表达、下调抗凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2蛋白表达，抑制人卵巢癌HO8910细胞增殖[83]；同时降低HepG2细胞S期和G2/M期细胞，导致G0/G1期细胞增多，从而抑制HepG2细胞增殖[84]；并且可抑制人肝癌细胞SMMC-7721细胞[85]及人肺癌A549细胞增殖[86]。龙胆粗取物[87]在体外可抑制多种肿瘤细胞增殖，如A549细胞、人结肠癌HCT-116细胞、人前列腺癌PC-3细胞、人乳腺癌MCF-7细胞等，在小鼠体内可显著抑制小鼠肉瘤瘤株S180实体瘤生长[47]，与荷瘤对照组相比中、高剂量组肿瘤抑制率高于30%。此外，龙胆多糖也不同程度地升高化疗后荷瘤小鼠的胸腺指数和脾指数[88]。
从龙胆中分离得到的其他成分也表现出良好抗肿瘤活性，globuloside A、cornusoside A、cornolactone A、6,9-epi-8-O-acetylshanziside methyl ester、条叶龙胆粗提物（石油醚、醋酸乙酯、水饱和正丁醇及水萃取物）在体外可显著抑制HepG2细胞增殖[10,89]。gentiakochianin、gentiacaulein阻滞C6大鼠胶质瘤细胞及人胶质瘤U251细胞G2/M和G0/G1期细胞周期的生长，降低其线粒体膜电位，促进活性氧的释放，从而诱导肿瘤细胞凋亡[90]。木犀草苷通过调控磷脂酰肌醇激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/mTOR/ p70S6K信号通路诱导肺癌细胞自噬、抑制非小细胞肺癌细胞增殖[91]；chirat-16-en-3-one、chiratenol等在体外可抑制人宫颈癌HeLa细胞增殖[47]。目前关于龙胆抗肿瘤方面的研究大多集中在对体外抗肿瘤有效活性成分的筛选，对其体内药效实验验证及抗肿瘤机制的研究较少，还有待进一步开展。
2.4调节胃肠功能
龙胆有降胃气、坚胃质、清胃热、补胃汁的功效，在临床上可用于治疗多种胃部疾病。龙胆苦苷等药效成分具有促进胃动力、保护胃黏膜损伤等作用。有研究表明，龙胆苦苷可通过调节血浆生长抑素和胃泌素水平、提高胃窦、十二指肠、回肠和空肠中血浆胃动素受体的表达、降低十二指肠中血管活性肠肽受体2的表达，从而加强莫沙必利诱导的应激性胃肠运动障碍大鼠的胃动力功能[92]；龙胆苦苷可上调乙醇诱导的胃黏膜损伤小鼠胃组织中热激蛋白-70水平，使表皮生长因子和血管内皮生长因子水平正常化[93]，从而发挥保护胃黏膜的作用。此外，龙胆与生姜和姜黄配伍还可治疗癌症后期的厌食症[94]。
2.5调节神经系统
龙胆具有调节神经系统的作用。早期研究报道，龙胆碱有促进小鼠中枢神经兴奋的作用[95]。bellidifolin[96]，gentisides A、B[49]，苦龙胆酯苷[97]，龙胆苦苷[98]，牛膝甾酮[50]通过调节靶向胰岛素受体和激活下游Ras/Raf/ERK、PI3K/Akt信号通路，提高大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞在H2O2诱导的氧化应激下的存活率，并增加SOD和SOD2的活性，降低PC12细胞的活性氧和丙二醛水平，从而起到神经损伤保护作用[99]。龙胆苦苷可下调小鼠基底外侧杏仁核脑组织中Glu N2B的表达，缓解利血平诱导的小鼠痛-抑郁综合征[100]，并且能改善6-羟基多巴胺诱导的帕金森病模型大鼠运动障碍、不自主震颤等症状[101]，同时也能消除吗啡的成瘾效果[102]；坚龙胆提取物[103]可以抑制乙酰胆碱酯酶活性和氧化应激，调节胰岛素样生长因子1受体/ERK信号通路，改善记忆障碍症状。
2.6抗氧化
文献报道，龙胆中的黄酮类、环烯醚萜类等成分具有抗氧化作用。李培源等[104]采用1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH）自由基测定了龙胆提取物的抗氧化性能，发现不同溶剂提取的黄酮类化合物均能有效清除DPPH，且抗氧化性能与总黄酮含量呈正比。同时，从龙胆根茎中分离得到的GSP-IIb、GSP-IIa（蛋白聚糖）及环烯醚萜类化合物可以清除DPPH自由基，具有稳定的抗氧化活性[16]。Gentirigeoside B通过抑制雷帕霉素靶蛋白复合物1/Sch9/Rim15/Msn信号通路和增强自噬发挥抗氧化作用[105]。
2.7其他作用
龙胆提取物及龙胆苦苷还可通过降低丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶等肝酶活性，调节胆汁酸受体TGR5/β-arristin2/NF-κB信号通路，延缓高脂肪饮食喂养的小鼠糖尿病肾纤维化[106-107]。龙胆苦苷可用于改善表皮屏障受损的皮肤疾病[108]；龙胆苦苷通过调节3T3-L1通路抑制脂肪生成[109]；龙胆具有抗腺病毒C亚型5、人鼻病毒B亚型14和呼吸道合胞病毒显著的活性[110]；龙胆地下部分具有利尿作用[111]。
3 临床应用
龙胆作为我国传统清热燥湿常用药之一，具有清热燥湿、泻肝胆火之功效，被广泛应用于临床多种疾病的治疗。治疗带状疱疹方面，中医认为带状疱疹多因情志内伤、肝气郁结、久而化火、肝经火毒蕴积、湿热毒殖所致。龙胆泻肝汤[112-114]、龙胆解毒汤[115]均以龙胆为君药，具有清肝解毒、除湿清热之功效，可有效减轻疼痛程度，提高带状疱疹疾病患者免疫力[116]。加味龙胆泻肝汤联合刺络放血疗法，通过降低TNF-α、免疫球蛋白E水平，提高IL-12及T细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）水平，从而治疗带状疱疹[117]。龙胆参麦止痉汤[118]具有清热利湿、益气养阴、活血止痛的功效，在治疗带状疱疹后遗神经痛方面有很好的作用。另外，龙胆黛蝎消疹汤[119]能够治疗耳带状疱疹。治疗高血压方面，肝火上炎为现阶段高血压常见病因，龙胆泻肝汤[120-126]以龙胆为君，清肝火、利湿热，与氢氯噻嗪联合[127-128]可改善高血压患者治疗前后收缩压、舒张压，并调节血脂水平，稳定心率。抗炎症方面，龙胆走足厥阴肝经、泻肝经火、燥湿解毒。龙胆泻肝胶囊具有清泻肝胆实火、消利肝经湿热功效，再配合鼓膜穿刺＋西医治疗[129]可降低中耳积液TNF-α、IL-8、TGF-β1和TGF-β2水平，从而减轻中耳炎症状；龙胆泻肝汤[130-134]能够改善胆腑郁热型慢性鼻-鼻窦炎患者流涕、头痛等症状，也可治疗清热下注型宫颈炎伴人乳头瘤病毒感染[135]及清热下注型阴道炎[136-140]。复方熊胆乙肝胶囊[141]、加减龙胆泻肝汤[142-145]可改善肝功能、肝脏弹性测定值等指标，从而治疗肝胆湿热证慢性乙型肝炎。龙胆明目汤联合更昔洛韦滴眼液[146-147]与龙胆泻肝汤加减联合针灸治疗[148]能够治疗病毒性角膜炎。
4结语与展望
龙胆作为多基原中药，其植物资源丰富，且分布范围广。国内外研究者对龙胆进行了大量的研究，目前共分离得到140个化合物，表现出抗炎、保肝、抗肿瘤、抗氧化、调节胃肠道活性、神经保护活性等药理活性，尤其是环烯醚萜等主要活性成分通过结构修饰之后有望在治疗ALD或NAFLD及肝损伤等方面进一步发挥关键作用。龙胆是我国中药复方的重要组成部分，也是龙胆碱、龙胆苦苷的主要来源。值得注意的是，龙胆中三萜类、黄酮类、生物碱类成分在抗炎镇痛、保肝等均表现出优异的活性，并在高血压、肝纤维化、炎症等临床治疗方面取得显著疗效。但仍存在以下不足：（1）龙胆植物的研究部位多为根茎，叶、花部位研究较少。（2）目前对龙胆的抗炎、抗肿瘤作用的研究大多基于体外的细胞实验，缺乏体内实验和临床试验的数据；传统功效的研究如炎症（关节炎、结肠炎）、调节胃肠功能、调节神经系统等大多基于提取物或者龙胆苦苷，没有明确化学物质基础或单一的讨论其药效机制。（3）活性研究方面大多讨论的是目前常见的活性靶点，对其多靶向作用机制或更加深入的活性探讨的系统研究有所缺失。（4）在化学成分及药理研究方面：龙胆中环烯醚萜类成分研究及药理研究报道较多，而对龙胆中酚酸类、三萜类、生物碱及黄酮类等成分的研究及药理活性研究较少。（5）龙胆在古代民间较多使用，但剂型较为单一（仅有汤剂、丸剂等剂型），可运用现代技术在此剂型基础上大力发展。因此，需要发展创新思路来拓宽中药龙胆在临床的广度和深度。龙胆性寒，在诸多复方中龙胆与其配伍药物之间使用剂量的配比十分讲究，但与其相关研究甚少，后续可以围绕龙胆及其相配伍药物的量效关系展开研究。中药药物的研究可与临床实践结合起来，寻找针对特定疾病有治疗作用的先导化合物，为新药开发奠定基础，确保充分发挥龙胆的药用价值。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
来 源：叶繁庆，孙雨颉，范春雨，刘冠科，张冰洋，姚 铁，邱 峰，李 巍．龙胆化学成分、生物活性及临床应用研究进展 [J]. 中草药, 2023, 54(19):6497-6510.返回搜狐，查看更多